癌症的靶向治疗——靶向性治疗与联合治疗

虽然上述讨论提出了一些新的令人兴奋的癌症治疗和预防靶点，但传统的化疗和放射治疗仍是手术不能治愈的癌症患者的主要治疗手段。因此目前有部分临床试验将靶向性治疗与传统治疗联合，但仅仅作为开始，并没有从分子机理上探讨联合的原因，因此效果有限，如Gefitinib与化疗联合比单独化疗并不能延长NSCLC患者的生存时间。

但对于结直肠癌、头颈部鳞癌，靶向治疗与化疗的联合已经取得了明显的进展，如美国FDA在2004年2月批准Cetuximab与伊立替康联合作为伊立替康耐药的结直肠癌治疗。同年6月，EMEA批准Cetuximab与伊立替康联合，用于EGFR表达阳性对伊立替康为基础的细胞毒治疗失败的转移性结直肠癌患者。

近来已成功发现细胞DNA损伤后进行修复的细节，如果将传统的癌症化疗与干扰DNA修复的药物联合应用，会对肿瘤细胞产生一个更有效的杀灭作用。这种想法来源于共济失调性毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia,AT)患者对仳离和离子放射线的高敏感性，其分子基础是由于患者在ATM基因激酶的突变，导致DNA损伤诱导的细胞周期停滞，抑制细胞对DNA损伤(由化疗和放射治疗导致)进行及时的修复。

因此有理由推测，使用特异性抑制剂对ATM或其下游的CHK激酶进行药理学抑制，将促进细胞对DNA损伤的反应，因此激起更明显的凋亡反应。

对单一分子进行多个靶向性药物的联合治疗目前也正开始探讨，但临床前的研究发现，问题远非想象的那么简单。Fischel等报道，将同时作用于EGFR的Cetuximab与Gefitinib联合，并未见到两药单独使用时的降低EGFR的表达。

而是促进细胞EGFR的表达，但其他的研究发现，两者的联合可以增加对EGFR信号的抑制，对于不同分子靶点的多药物同步抑制已经取得了初步的结果，Bevacizumab和Ccetuximab联合治疗晚期结直肠癌中，发现增加Ccetuximab会缩短患者的无疾病进展时间，影响患者的生活质量，但对晚期胰腺癌，评估Bevacizumab联合吉西他滨和Erlotinib初步的结果发现，加Bevacizumab有生存延长的趋势，但无疾病进展时间的改善很明显，其他的联合治疗见表3-5，提示不同的癌症中，不同的联合治疗存在明显的异质性，需要大样本的随机研究逐步确认。

表3-5临床试验中联合VEGF和EGFR抑制剂的有效性

疾病VEGF抑制剂EGFR抑制剂化疗阶段PFS(月)生存时间(月)

CRCBevacizumabCetuximabIrinotecanⅡ7.9未报道

BevacizumabCetuximabN/AⅡ5.6未报道

NSCLCBevacizumabErlotinibN/AⅡ7.012.6

乳腺癌BevacizumabErlotinibN/AⅡ4.0未报道

肾癌BevacizumabErlotinibN/AⅡ11未报道

BevacizumabErlotinibN/AⅡ9.9未报道

HNSCCBevacizumab