癌症的靶向治疗——选择微环境为治疗靶点

因为几乎所有肿瘤的生长和扩散均需要血液系统的支持，许多年前即已经发现使用靶向性抗血管生成药物可以影响肿瘤的血液供应而达到治疗肿瘤的目的。而且，此治疗受关注的地方是，直接针对宿主组织营养支持的治疗，而不是针对肿瘤本身的治疗将具有较少的抵抗易感性。

在近来的直接作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的单克隆抗体药物已用于结肠癌的治疗，例如Bevacizumab与化疗药物联合应用时已经取得了较好的疗效(延长中位生存时间4.7个月)。令人惊奇的是，结肠癌中VEGF抗体的临床活性没有预计的高，而且明显与肿瘤相关的血管生成模式无联系。然而，多种VEGF抗体和小分子抑制剂在肾癌中显示令人印象深刻的单药活性。

这些肿瘤最主要的分子损害是丢失VHL肿瘤抑制基因.导致缺氧诱导因子(HIF)的上调和VEGF持续性表达，出现大量的血管，促进肿瘤的生长，肿瘤基质也通常表达VEGF受体，所以抗VEGF通路药物可以起到抗肿瘤的作用。

同样，近来对肿瘤—基质的研究进展，发现了两者间复杂的相互作用，扩展了简单的血管形成方面的概念。基质不仅是支持肿瘤细胞的自主性生长，而且在肿瘤的发生和进展中发挥重要作用。肿瘤基质包括间质成纤维细胞和大量不同的炎症细胞，能够明显地调节肿瘤细胞的生长。

这些基质因子中.研究得最多的是转化生长因子TGF—β，其执行各种功能影响肿瘤细胞的生长，当作为肿瘤抑制因子时，TGF—β可以有效抑制内皮纫胞、上皮细胞和造血细胞的生长，然而当肿瘤细胞进展时，TGF—β会过表达，产生有利肿瘤细胞进一步生长和侵袭的微环境。

近来的研究发现，Bortezomib比Wnt通过β-catenin/TGF信号退路诱导成骨细胞分化，提示Bortezomib治疗多发骨髓瘤是通过改善肿瘤微环境达到的。大多数TGF—β信号桔抗剂为大分子的单克隆抗体和反义寡核苷酸，如正在进行的胶质瘤I期实验的AP-12009此外.还有大量小分子TGF—β抑制剂在进行实验阶段(表3—4)。