癌症的靶向治疗——选择癌症干细胞作进行治疗

虽然在表面上激酶抑制剂治疗取得了近乎完美的成功，但也应清楚地意识到癌症干细胞的存在。研究有越来越多的证据提示肿瘤起源于少数干细胞样细胞，具有或可以获得自我更新的能力，所以，靶向性治疗的目标可能不仅是根除癌症干细胞，还可以预防后期的复发。

各种干细胞，特征性表达药物抵抗蛋白，如MDRl和ABC转运蛋白，导致其对化疗和凋亡诱导分子不敏感。如果癌症干细胞比分化癌症细胞高表达这些蛋白，那么癌症干细胞对化疗更具抵抗。对CML进行Imatinib治疗的试验发现，尽管Imatinib确实可以减少CML的肿瘤负荷量3—4个数量级．

但大多数患者存在极少数残存的肿瘤细胞(定量PCR检测可以确定)，这种细胞具有CD34+的干细胞样细胞特征，而且可能含有其他抵抗Imatinib的突变。此研究结果明显提示一个值得关注现象，最终的抵抗性亚克隆为CML干细胞，因获得Brc/Avl突变而生存。新的双SRC/aBL抑制剂的效果可超过Imatinib的100倍，在理论上可能提供一个有希望的解决耐药的方案。

近来的研究发现，癌症于细胞参与肿瘤血管的形成(图3—2)，如胶质母细胞瘤的癌症干细胞VEGF的表达更多。体内研究发现，Bevacizumab可以阻断癌症干细胞起源肿瘤的生长、血管形成和出血，而对非癌症干细胞起源的肿瘤无影响。实体瘤中以癌症干细胞为治疗靶点的研究还待进一步深入。

通过比较癌症干细胞、增殖能力有限的癌症细胞、正常干细胞和组织的基因表达特征，将发现更多新的、有效的诊断性标志，以及治疗性靶点。

依据当前对癌症干细胞的理解，能构建一个策略来消除这种细胞吗?如果这些细胞有独特的细胞表面抗原表达，可能可以设计特异的单克隆抗体进行靶向性治疗(假设这些抗原与起源组织的正常干细胞不存在相似性)。

最有希望的靶向性治疗位点可能是癌症干细胞必需的特异性信号通路。依据对几个人类癌症的研究，最可能的考虑对象Hh和Wnt通路，两者具有癌基因活性。而且，目前的临床前研究发现，使用cycLopamine(环王巴明，一种甾体生物碱)对Hh通路进行药理学阻断，可以有效抑制乳腺癌细胞的生长。

然而，即使这些抑制剂具有相对的干细胞特异性，临床反应的显现速度也可能较慢。作用于分化较好的肿瘤细胞的药物(如Imatinib)，其临床反应需要几天到几周。而对于癌症干细胞，其临床效果的出现需要更长时间，也许几个月甚至几年。另一个考虑是安全性，如正常干细胞功能的丢失，加强检测其延迟性毒性也是必需的。