癌症的靶向治疗——选择多个靶点进行治疗

通常使用ATP竞争性小分子抑制剂靶向性阻断疾病相关的蛋白激荫的酶活性，干扰细胞内底物的磷酸化。然而，对关键蛋白的治疗性抑制会产生选择性压力，类似于常见的自然选择作用，导致肿瘤细胞进化出抵抗机制，与得到广泛研究的细菌暴露于抗生素后出现耐药一样。

显然，任何抗癌药物对肿瘤细胞均会产生选择压力，导致极少数细胞能够生存和增殖。对蛋白激酶抑制剂而言，其基本原理也是相似的，在Imatinib治疗过程中、会出现耐药的BCR—ABL等位基因的细胞克隆。因此，使用单一药物进行靶向性治疗的常见缺陷是，导致耐药的某个遗传性状改变(如某个基因突变)即会促进肿瘤复发。

所以，为了解决治疗的选择压力作用下出现的激酶基因突/耐药，提出了一个新的理论——同一时间对肿瘤细胞进行多个关键激酶的联合打击。因为对癌症细胞同时进行关键蛋白激酶和内皮细胞依赖的肿瘤新生血管形成的靶向性抑制，不仅可增加治疗效果，而且减少分子抵抗形成的危险性。

近来抗肿瘤药物开发中，一系列吲哚满基(Indolinone)抑制剂证实了多靶点激酶抑制剂的出现。第一个药物是SU5416，最初作为非特异性VEGFR(参与肿瘤血管的形成)抑制剂开发。随后的抗血管形成药物SU6668提高了药理学特征，因为同时抑制3个在肿瘤新生血管中具

有作用的酪氨酸受体激酶VEGFR-2，PDGFRb和FGFRl，具有较好的治疗效果。然而.在完整的细胞中，FGFR帅信号通路几乎不受SU6668的影响，而且小鼠的血管形成模型中，VEGFR-2也仅能部分被阻断，与PDGFR在体内能被激酶抑制剂有效抑制一样。因此SU6668在体内不会发挥单个特殊分子靶向性治疗的作用，其关键的功能可能是多靶点治疗作用。

Sunitinib(SU11248)是目前新开发的这类药物，具有抗多个酪氨酸受体激酶的作用，包括PDGFR-α，PDGFR-，VECFR-2，Kit和FLT3，在肾细胞癌中发挥多靶点治疗作用。此外，SUll248也在耐Imatinib的GIST中起到效果。它于2006年1月获得FDA批准，用于治疗胃肠间质细胞癌和进展期肾细胞癌。

然而，此策略也有一个缺点。使用杂乱无章的小分子抑制剂或这些药物的鸡尾酒混合形

式的多靶点治疗，可能太无选择性，因此干扰正常细胞的功能而导致剂量限制性毒性。为了使潜在的副作用最小化，理想状态下，药物必须进行多靶点的选择，以保证是作用于癌症相关的激酶，而对疾病无关的蛋白无作用。为了解决此挑战，必须对候选药物进行激酶选择性的完整分析，这可以通过对大量重组蛋白激酶的高通量筛查达到，另外，也可通过蛋白组技术来解决。