四位一体疗法 想吃定淋巴瘤要先知道这些常识

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其发病率占中枢神经系统肿瘤的2.2%。该病多发生于脑、脊髓、脑膜和眼，未累及全身，超过90%的组织类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

一、发病机制

由于CNS中不存在淋巴组织，因此PCNSL的确切发病机制尚不明确，主要存在以下几种假说：

(1)EB病毒感染可使免疫缺陷患者的B细胞逃离T细胞监视而过度增殖，进入神经系统导致PCNSL。

(2)淋巴结和淋巴结外的B细胞被激活发生间变而演变成为肿瘤细胞，通过血液迁移到中枢神经系统形成淋巴瘤。

(3)脑血管内部分未分化的多潜能干细胞最终分化为肿瘤细胞，导致PCNSL的发生。

(4)PCNSL的发生可能与凋亡基因的表达程度有关。Bcl-2基因在淋巴瘤患者中常呈高表达，抑制细胞的凋亡。而Bax和Bcl-x基因呈低表达，延长淋巴细胞的生存。

随着近年来对PCNSL研究的深入，有关其发病机制有了一些新的认识，包括CNS微环境、基因突变、表观遗传学改变等，都有可能在PCNSL的发病中发挥了作用。

二、临床特征

➤ 病理分子特征

大多数PCNSL为弥漫大B细胞淋巴瘤，其表达LCA、CD19、CD20、CD22、CD79a、Ki-67、p53、MUM-1等标志物。多数PCNSL来源于非生发中心。

➤ 临床表现

多与肿瘤位置有关。主要表现为局灶性神经功能受损，如认知能力下降、偏瘫、共济失调以及颅神经麻痹等;或神经精神症状，如冷漠、抑郁、癫痫等;或颅内压增高症状。部分患者可出现眼部受累，表现为视物模糊、视力下降、眼痛、畏光、飞蚊症等非特异性症状。PCNSL可累及脊髓，其临床特点类似于其他髓内肿瘤。

➤ 影像学特征

PCNSL最常用的是CT和MRI检查。CT平扫表现为高或等密度病灶，增强扫描病变为中或高度强化，周围有明显水肿带;增强MRI扫描多数表现为均匀一致的强化，由于病灶边界不清，因此呈现为弥漫性增强，被称为云彩样表现;另外，MRI增强扫描时会出现“缺口征”、“尖角征”、“握雪团征”等特征性表现，有助于PCNSL 的诊断。另外，PCNSL在18F 氟代脱氧葡萄糖(FDG)-PET和蛋氨酸(MET)-PET上表现为高代谢以及摄取增多，可用于评估PCNSL的临床疗效。

三、诊断

由于肿瘤形态的多样性，并非所有的PCNSL 都具有上述典型的影像学特征，单凭影像学检查容易误诊，因此PCNSL的确诊依赖于病理检查。

立体定向活检是确诊PCNSL的常规方法，具有创伤小、定位准确、患者恢复快等优点。有研究表明，活检前应用糖皮质激素可使病灶缩小或消失，影响病理诊断结果。因此，PCNSL活检术之前应避免使用糖皮质激素。

另外，PCNSL患者的脑脊液大多表现为蛋白升高、细胞计数增多、糖含量降低。脑脊液聚合酶链式反应可利用对IgH基因的重排检测，提高PCNSL的阳性检出率。15%～25%的PCNSL患者会出现眼部受累的症状，通过裂隙灯检查可评估患者是否存在眼内转移，有助于进一步明确诊断。

四、治疗

PCNSL病程短，进展快，预后差，具有高度致死性。截至目前，PCNSL缺乏规范的治疗方法，手术切除、全脑外放疗以及多种化疗方案都曾用于PCNSL的治疗。

➤ 手术治疗

对于单纯手术而言，主要用于诊断性穿刺活检或急诊开颅减压，其切除疗效不佳，甚至可能引起严重神经系统损伤，并且会快速复发。但对于颅内压增高、肿瘤占位效应明显时，可考虑手术治疗。

➤ 全脑外放疗

PCNSL对放疗敏感。最佳照射剂量为40～50 Gy，局部控制率达90%以上，不良反应有迟发性神经毒性，如尿失禁、步态不稳、记忆力减退等，尤其对于年龄>60岁的老年患者，主要表现为痴呆、共济失调、失禁等。所以，目前尚未研究出更有效的局部放疗方案。

➤ 化学药物治疗

化疗是PCNSL的一线治疗，现在临床上使用的化疗药物主要根据血脑屏障穿透力进行划分，包括低通透性(蒽环类、长春新碱、环磷酰胺)、中通透性(甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、高通透性(类固醇、烷化剂)3类。

➤ 全身化疗

以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的化疗是目前治疗PCNSL的标准方案，目前比较得到公认的剂量是为3g/m2，每10~21d使用一次，能够获得较好的临床疗效和高浓度的脑脊液(CSF)浓度。

PCNSL的系统化疗多数研究主张HD-MTX与其他化疗药物联合应用，以提高患者生存率，而大剂量阿糖胞苷为其最常联合应用的药物。

替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，可通过血脑屏障。有研究显示，MTX联合替莫唑胺治疗初治患者，CR率85%，5年OS率77%。另有研究显示，初治PCNSL患者MT-R(MTX+替莫唑胺+利妥昔单抗)化疗，达到CR者行序贯EA(依托泊苷+阿糖胞苷)巩固化疗，2年PFS率57%，4年OS率65%，不良反应可耐受。

由于替莫唑胺毒性较小，安全性较高，可作为老年PCNSL患者的一种选择。

➤ 鞘内化疗

预防性鞘内化疗对PCNSL作用尚有争议。鞘内化疗的常用药物有MTX、阿糖胞苷、地塞米松。有研究表明，以HD-MTX为基础的静脉化疗联合MTX鞘内注射或者单独MTX鞘内注射可治疗脑膜受累的PCNSL，但需要进一步临床随机对照研究验证。

➤ 免疫靶向治疗

利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体。研究显示，MTX+异环磷酰胺+利妥昔单抗治疗初治PCNSL患者，CR率100%，6个月PFS率94.1%，利妥昔单抗的应用显著提高了临床疗效。

来那度胺为一种免疫调节剂，用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的治疗。最新研究表明，复发/难治的DLBCL，应用来那度胺可达到28%～35%的缓解率，来那度胺能否应用于PCNSL目前正在进行Ⅰ期临床试验。

➤ 大剂量化疗联合自体干细胞移植

近年来，多项研究显示大剂量化疗联合自体干细胞移植(HDC-ASCT)能进一步改善PCNSL患者的临床预后，而且不会产生全脑放疗带来的神经毒性，但对于年龄>60岁的患者能否承受干细胞移植，还需进一步研究。PCNSL一线治疗效果欠佳，HDC-ASCT可用于复发/难治性PCNSL的治疗，尤其是年轻患者(年龄<65岁)。

五、预后

目前，国际淋巴结外侵犯淋巴瘤预后评分系统(IELSG)是目前最常用的PCNSL评分系统，包括LDH升高、年龄≥60岁、ECOG评分>1分或KPS评分<70分、脑脊液蛋白浓度升高和肿瘤定位于大脑深部5个危险因素。

抗癌四位一体”疗法

“抗癌四位一体”疗法：“以心疗为前提，以药疗为核心，以食疗为基础，以体疗为补充”，全面、整体、协调，根本性的改变了过去只看瘤体大小，不顾病人生存质量的错误做法，从而能够真正达到减少痛苦、减轻症状、提高生存质量、有效抑制复发和转移、延长生命的目的。使肿瘤治疗走向科学化、规范化、专业化，实现了肿瘤治疗的整体、针对性和有效性。

实践证明：癌症之所以难治，就在于癌症的多发、复发和转移。而西医的治疗标准只注重于瘤体本身是否切除干净，癌细胞是否全部杀死，西医三大疗法不仅不能完全解决肿瘤复发和转移问题，有可能还会增加复发和转移的危险性。

孙浩教授在长期的肿瘤药物研究中，注重将抗癌和扶正并举，研制成系列抗癌药物几十种。通过在各大肿瘤医院进行临床试验，提示该系列药的疗效高于化疗对照组，加强化疗稳定率为87%以上，说明该系列药对肿瘤的治疗具有显著作用。

经临床实践证明该系列抗癌药具有以下特点：

一、对恶性肿瘤有较高的抑瘤、逆转作用，使肿瘤体积缩小，防止癌细胞进一步扩散作用。

二、与化疗配合使用，有显著增效减毒作用。

三、增强机体免疫功能，明显改善并提高患者的免疫力，对晚期病人能起到带瘤延年的作用。四、预防肿瘤的复发和转移。五、对多种癌症具有较强的抑癌作用，对腹水、胸水、疼痛的治疗，有比较好的疗效。

我院在实施我国著名中医肿瘤专家孙浩教授开创的“四位一体”抗癌疗法的的过程中，全面有机结合并采用内服与外敷相结合。外敷中药，敷脐中药等疗法(针对患者的外敷中药, 敷脐中药都属于“四位一体”疗法核心——药疗的具体范畴)，辨证施治，对症治疗;同时配合心疗，食疗和体疗，使患者走向康复。

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