重症患者血小板持续减少要怎么办？

病史简介

68岁男性患者，因重这症肺炎、呼吸衰竭、急性肾衰竭转入ICU，行床边CRRT治疗，采用全身肝素抗凝。转入时血小板159x109/L，第3天复查为90x109/L，第4天66x109/L，第5天52x109/L。

首先我们想到的原因主要有两个：

其一为重症感染患者可能会发生血小板低下;

其二就是肝素惹的祸。

但是患者自进ICU来就用了强力抗生素治疗，多次复查血感染标志物持续下降，而且也没有发热了，不大像是感染严重所致。

此时，刚好患者肾功能有所恢复，暂停CRRT，自然肝素也停了，第6天复查，血小板没再继续往下掉，第7天复查血小板78x109/L，第9天的时候，血小板又破百了。

上述病例，在ICU还算是经常会遇到的。这个病例存在几点问题，我们尝试分析一下。

什么是肝素诱导血小板减少症?

顾名思义，这个血小板减少，是由肝素引起的，是肝素使用的并发症。

肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)有两种类型：I型和II型。

I型是非免疫介导的现象

其机制可能是由于肝素分子上的阴离子和血小板结合后，导致血小板被激活和消耗。表现为肝素治疗后5天内出现的轻微的、良性血小板下降，统计学资料表明HIT I型的血小板下降很少会低于100x109/L，不需要中断肝素治疗，也没有血栓形成的危险(这点是相对于II型而言)，随着肝素的继续使用，血小板数目可恢复正常。

II型则是由免疫介导的血小板减少

其机制是：患者体内产生了针对血小板因子4(PF4)和肝素形成的复合物的抗体(H-PF4抗体)。II型比I型危险很多，因为它除了会导致血小板减少，更重要的是经常导致血栓形成。

II型导致的血小板减少至少50%，通常在肝素暴露后5-14天内(抗体形成需要时间)开始出现下降，但如果患者既往曾暴露于肝素并已经存在循环抗体，则可能发病更快。暴露于肝素的形式多种多样，包括皮下注射预防剂量肝素、肝素预充管路、中心导管内的肝素涂层(如肺动脉导管)等。

值得注意的是，国内许多文献在提及HIT时都会指出这是由免疫介导的一种并发症，也就是说他们所说的HIT实际上指的是HIT II型(免疫介导)，而不包括HIT I型(非免疫介导)，主要是因为I型预后良好，无需特殊处理，而II型临床意义重大，所以当他们说HIT的时候，指的是HIT II型，这点我们需要知道。

上述病例是不是HIT，是I型还是II型?

如果能够排除其他原因导致的血小板减少(比如某些原发血液病、严重感染、输血相关、其他药物影响等)，结合血小板减少的时机，停了肝素之后血小板又能回升，那么很有可能就是HIT。

上述病例，从血小板下降的幅度来讲，更符合HIT II型，因为I型多为轻微下降，II型多为下降50%以上。有一点值得指出：那些基础血小板数较高的病人，血小板数可能仍在正常范围，不要因为血小板没有低于正常值就忽视了HIT的存在!

本病例到底是不是HIT?如果是HIT，那是I型还是II型?有没有明确的诊断标准?

关于I型和II型的鉴别，详见下表：

 

《血液净化标准操作规程(2010版)》中有关HIT的诊断标准(提醒：这里的HIT指的是HIT II型)

1.应用肝素类制剂治疗后5-10日内血小板下降50%以上，或降至100x109/L以下;

2.合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最为常见)以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT;

3.停用肝素5-7日后，血小板计数可恢复至正常，则更加支持HIT诊断。

之所以说这里的HIT指的是II型(上述我们讲了，通常所说的HIT指的是HIT-II型)，因为诊断标准提及了HIT抗体，因为只有II型是免疫介导的，故才有抗体一说。而且该诊断标准里面提及血小板降低的幅度很大，这也是II型特有的，而I型多为轻度降低。

上述诊断标准提及了HIT抗体，实验室检测HIT相关抗体包括功能检测法和免疫检测法，功能检测法(比如肝素诱导的血小板聚集试验)用于检测能够激活血小板并且直接引起血小板减少的抗体，特异性高，这是诊断HIT的金标准，但由于操作复杂，未能广泛用于临床。

免疫检测法(比如ELISA)则是检测抗H-PF4抗体，而不管它们能否激活血小板，资料显示该技术使用广泛(但我们医院尚未开展)，特异性较低，价格昂贵。正因为如此，临床评价显得很重要，目前多用“4T积分”来评估HIT的可能性。

有荟萃分析显示：低风险人群的HIT阴性预测率为99.8%(意思是低风险基本能排除HIT)，中风险和高风险的阳性预测率分别是14%和64%。而如果抗体阳性，则诊断HIT的概率分别上升至约60%和98%。

 

(备注：极度低下的血小板计数，如PLT<10x109/L，伴有出血提示非HIT，要注意寻找其他导致血小板减少的原因)

理论上来讲，必须有功能检测法抗体阳性才能确诊HIT，如果功能检测法抗体阴性，即使“4T积分”评估为高危也不能诊断为HIT。只不过临床上开展该检测方法的单位估计不多，故而HIT的诊断多为疑似诊断。

若诊断是HIT，怎么办?

如果是考虑I型，则无伤大雅;如果考虑是II型，那就要格外小心。

疑诊或确诊HIT II型治疗包括：

(1)停用一切肝素暴露，ICU病人如果需要继续CRRT治疗，则需使用无肝素抗凝策略，比如局部枸橼酸抗凝。即使是肝素预充管路、肝素帽、肝素盐水封管等都要避免，低分子肝素能和HIT抗体发生交叉反应，也要禁用，这点非常重要;

(2)如果本身病情需要持续抗凝，那就开始其他抗凝治疗(但也有观点认为，一旦怀疑HIT II型，不管原发病是否需要抗凝，都应该开始非肝素药物替代抗凝，因为HIT II型本身就有血栓形成风险)，常用直接凝血酶抑制剂(比如阿加曲班针剂)，抗凝时间目前尚无共识，多数专家推荐至少6周，直到ELISA法检测抗体阴性为止。

另外，口服抗凝剂(如华法林)不应单独用于HIT急性期治疗，而需要与直接凝血酶抑制剂重叠，因为华法林在充分抑制凝血酶原之前会先降低蛋白C水平，从而使机体在短时间内处于高凝状态。

(3)预防性输注血小板是禁忌，以免增加血栓形成的风险，而且也无必要，因为血栓引起的临床问题远远大于出血。特别强调非肝素药物替代抗凝的重要性，因为有数据显示50%-75%的HIT患者合并血栓并发症，其中10%-20%为致死性。

高度怀疑(或确诊)HIT，无论是否有下肢DVT的临床证据，都应该常规下肢静脉超声检查以明确是否存在DVT。

另外，在HIT发生后100天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。

这个病例诊治有哪些不足?

如果上述病例是HIT II型，那目前的处理有几个问题。

第一，没有及时采用非肝素药物替代抗凝。虽然患者最终没有发生显而易见的血栓事件，但这是非常冒险的行为。

第二，当患者血小板哗啦啦往下掉的时候，我曾经想过：如果继续往下掉，要不要输注血小板，事实上给HIT II型患者输注血小板是犯原则性错误的。